凯发k8国际娱乐官网中年熬夜后为何难恢复？原来是线粒体|横山知枝|自噬罢工了

　　很多人把这类变化归因于年龄✿◈✿ღ、压力或作息✿◈✿ღ，但在细胞层面✿◈✿ღ，它往往对应一个更具体的系统变化——负责供能的线粒体在损耗✿◈✿ღ，出问题的线粒体却没有被及时清走✿◈✿ღ。

　　如果把人体细胞比作一个繁忙的工厂✿◈✿ღ，那么线粒体就是工厂里的发电机✿◈✿ღ。它们负责生产能量（ATP）✿◈✿ღ、调节钙离子✿◈✿ღ、处理脂肪✿◈✿ღ，还参与免疫信号✿◈✿ღ。

　　但这些发电机用久了会出故障横山知枝✿◈✿ღ，比如产生有害的活性氧✿◈✿ღ。这时候✿◈✿ღ，线粒体自噬（mitophagy）就登场了✿◈✿ღ：它是一种进化上古老的机制✿◈✿ღ，能选择性地把坏线粒体打包✿◈✿ღ，送到细胞的“垃圾处理站”（溶酶体）里分解掉✿◈✿ღ。这样✿◈✿ღ，细胞就能保持干净✿◈✿ღ、健康✿◈✿ღ，还能适应压力✿◈✿ღ，比如缺氧或感染✿◈✿ღ。

　　近日✿◈✿ღ，来自复旦大学和洛桑联邦理工学院的研究人员合作在 Cell Research 上发表了一篇关于线粒体自噬的综述✿◈✿ღ。文章指出✿◈✿ღ，线粒体自噬正是维持人体健康✿◈✿ღ、对抗衰老的关键✿◈✿ღ，而它的失调则是帕金森✿◈✿ღ、心脏病乃至糖尿病的幕后推手✿◈✿ღ。

　　最经典的当属 PINK1/Parkin 通路✿◈✿ღ。健康时✿◈✿ღ，PINK1 进入线粒体后迅速被降解✿◈✿ღ；一旦线 就会堆积在线粒体表面✿◈✿ღ，像点亮了红色警示灯✿◈✿ღ，并招募 Parkin 来“贴标签”（泛素化）✿◈✿ღ，然后自噬体就把它们吞掉✿◈✿ღ。这条路在压力下特别活跃✿◈✿ღ。

　　除了经典通路✿◈✿ღ，由 FUNDC1 和 BNIP3 介导的受体通路则是细胞应对特定极端环境的响应✿◈✿ღ。FUNDC1 像是一个高灵敏度的氧气感应器✿◈✿ღ，在低氧环境下✿◈✿ღ，它会通过脱磷酸化作用迅速激活✿◈✿ღ，直接勾住自噬体蛋白✿◈✿ღ，开启心肌保护等自救程序✿◈✿ღ；而 BNIP3（及其同家族的 NIX）则更多地在代谢压力与发育信号中发挥作用✿◈✿ღ，它不仅在缺氧肿瘤细胞的生存中扮演关键角色✿◈✿ღ，更是红细胞发育过程中清除线粒体✿◈✿ღ、腾出携氧空间的“清道夫”✿◈✿ღ。

　　这些受体机制跳过了复杂的蛋白募集步骤✿◈✿ღ，通过与自噬体的直接结合✿◈✿ღ，实现了对特定病理应激的精准响应✿◈✿ღ。

　　文章指出✿◈✿ღ，线粒体自噬失调几乎是很多慢性病的“幕后黑手”✿◈✿ღ。它不是造成这些疾病的单一原因✿◈✿ღ，但常常是关键环节✿◈✿ღ。

　　神经退行性疾病✿◈✿ღ。大脑神经元对能量需求极高✿◈✿ღ，占全身 20% 的 ATP✿◈✿ღ，且几乎不能再生✿◈✿ღ，线粒体自噬缺陷对神经的打击最直接✿◈✿ღ。

　　帕金森病最典型✿◈✿ღ，PINK1 或 Parkin 的功能丧失性突变会导致早期发病✿◈✿ღ。线粒体自噬瘫痪后✿◈✿ღ，受损线粒体在多巴胺能神经元里堆积✿◈✿ღ，活性氧不断破坏神经结构✿◈✿ღ，最终导致神经元死亡✿◈✿ღ，引发震颤✿◈✿ღ、僵硬等症状✿◈✿ღ；阿尔茨海症中✿◈✿ღ，β-淀粉样蛋白干扰线粒体自噬凯发k8国际娱乐官网✿◈✿ღ，导致记忆衰退✿◈✿ღ；亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化也类似✿◈✿ღ，突变蛋白（如 OPTN横山知枝✿◈✿ღ、TBK1）堵塞清运通道✿◈✿ღ。文章提到✿◈✿ღ，大脑不同区域线粒体自噬水平不一样✿◈✿ღ，比如黑质区低✿◈✿ღ，就更容易出问题✿◈✿ღ。

　　心血管疾病✿◈✿ღ。心脏是高能耗器官✿◈✿ღ。像心梗后恢复血流时✿◈✿ღ，线粒体自噬本该保护✿◈✿ღ，但过度或不足都会加重损伤✿◈✿ღ。心衰中✿◈✿ღ，PINK1 减少导致心肌细胞凋亡✿◈✿ღ。文章举例✿◈✿ღ，BNIP3 和 FUNDC1 在心脏压力下发挥作用✿◈✿ღ，脂质如神经酰胺也参与✿◈✿ღ。

　　代谢疾病✿◈✿ღ。肥胖✿◈✿ღ、糖尿病✿◈✿ღ、非酒精性脂肪肝（MASLD）都和线粒体自噬有关✿◈✿ღ。损坏的线粒体干扰胰岛素信号和脂肪代谢✿◈✿ღ，导致能量危机✿◈✿ღ。比如✿◈✿ღ，在肥胖模型中✿◈✿ღ，PINK1 缺失会加剧胰岛素抵抗✿◈✿ღ。

　　抑癌作用✿◈✿ღ：健康细胞中✿◈✿ღ，线粒体自噬能清除受损线粒体✿◈✿ღ，减少活性氧✿◈✿ღ，活性氧会破坏 DNA✿◈✿ღ，导致基因突变✿◈✿ღ，引发癌症✿◈✿ღ。比如 Parkin 在多种癌症（如肝癌凯发k8国际娱乐官网✿◈✿ღ、乳腺癌）中常缺失或突变✿◈✿ღ，会导致受损线粒体堆积✿◈✿ღ，活性氧增多✿◈✿ღ，基因组不稳定✿◈✿ღ，最终诱发肿瘤✿◈✿ღ；促癌作用✿◈✿ღ：癌细胞快速增殖时✿◈✿ღ，会通过 “Warburg 效应”（即使氧气充足✿◈✿ღ，也优先用糖酵解供能）节省能量✿◈✿ღ，这时线粒体自噬会 主动减少线粒体数量✿◈✿ღ，帮癌细胞轻装上阵✿◈✿ღ；癌症干细胞（CSCs）更依赖线粒体自噬✿◈✿ღ，清除受损线粒体✿◈✿ღ，维持干性（能不断分裂产生新癌细胞）横山知枝✿◈✿ღ，还能帮 CSCs 逃避免疫系统的攻击✿◈✿ღ。

　　甚至有些癌细胞会劫持线粒体自噬✿◈✿ღ，比如肺癌细胞会通过 BNIP3 蛋白✿◈✿ღ，主动清理线粒体✿◈✿ღ，减少活性氧✿◈✿ღ，从而抵抗化疗药物✿◈✿ღ，化疗药常通过产生活性氧杀死癌细胞✿◈✿ღ。

　　免疫和炎症疾病✿◈✿ღ。损坏的线粒体释放 mtDNA✿◈✿ღ，激活炎症✿◈✿ღ。感染时✿◈✿ღ，病毒（如新冠 SARS-CoV-2）会劫持线粒体自噬逃避免疫✿◈✿ღ。文章强调✿◈✿ღ，在衰老中✿◈✿ღ，线粒体自噬下降会导致免疫衰弱✿◈✿ღ。

　　这篇综述最令人振奋的部分在于✿◈✿ღ，科学家正在尝试人工干预这个清理过程✿◈✿ღ，通过调控线粒体自噬来治病✿◈✿ღ。目前✿◈✿ღ，多款针对线粒体自噬的药物已经从实验室走向了临床试验✿◈✿ღ。

　　尿石素 A 是肠道细菌代谢石榴✿◈✿ღ、浆果中的鞣花酸产生的 “后生物质”✿◈✿ღ，约 40% 的人能通过肠道菌群合成尿石素 A ✿◈✿ღ，其他人需要直接补充✿◈✿ღ。它的作用机制很聪明✿◈✿ღ：能稳定 PINK1横山知枝✿◈✿ღ，促进泛素链积累✿◈✿ღ，还能激活 BNIP3 通路✿◈✿ღ，而且不会过度损伤健康线粒体凯发k8国际娱乐官网✿◈✿ღ。

　　临床研究证实凯发k8国际娱乐官网✿◈✿ღ，给中年人补充 4 个月尿石素 A✿◈✿ღ，能增强肌肉线粒体自噬✿◈✿ღ，改善肌肉力量和运动耐力✿◈✿ღ；给 AD 小鼠补充✿◈✿ღ，能减少 Aβ 和 Tau 堆积✿◈✿ღ，改善认知✿◈✿ღ；甚至在帕金森病✿◈✿ღ、肌肉萎缩症模型中✿◈✿ღ，其也能保护细胞✿◈✿ღ。目前尿石素 A 是唯一被证实能在人体中增强线粒体自噬的天然化合物✿◈✿ღ。

　　亚精胺是天然存在于小麦✿◈✿ღ、大豆✿◈✿ღ、坚果中的多胺✿◈✿ღ，之前因 “延长酵母✿◈✿ღ、小鼠寿命” 闻名✿◈✿ღ，后来发现它还能激活线粒体自噬✿◈✿ღ。

　　实验显示✿◈✿ღ，给老年小鼠补充亚精胺✿◈✿ღ，能恢复肌肉干细胞的线粒体自噬✿◈✿ღ，逆转衰老导致的肌肉再生能力下降✿◈✿ღ；给老年大鼠补充✿◈✿ღ，能减少骨骼肌里的受损线粒体✿◈✿ღ；甚至能通过血脑屏障✿◈✿ღ，改善老年小鼠的记忆力✿◈✿ღ。目前有临床试验在探索亚精胺对冠心病✿◈✿ღ、心力衰竭的治疗效果✿◈✿ღ。

　　还有些天然化合物也有潜力✿◈✿ღ，比如胸腺醇能激活 PINK1-Parkin 通路横山知枝✿◈✿ღ，防止小鼠脂肪肝✿◈✿ღ；NAD+ 前体（如 NMN✿◈✿ღ、NR）能通过激活 SIRT1 蛋白✿◈✿ღ，增强线粒体自噬✿◈✿ღ，改善衰老相关的代谢紊乱✿◈✿ღ；运动也能通过 AMPK 磷酸化 ULK1✿◈✿ღ，激活线粒体自噬✿◈✿ღ，这也是运动能抗衰✿◈✿ღ、保护神经的原因之一✿◈✿ღ。

　　PINK1 激活剂✿◈✿ღ，比如 ABBV-1088（之前叫 MTK458）✿◈✿ღ，能稳定 PINK1-TOM 复合物✿◈✿ღ，促进受损线粒体清除✿◈✿ღ，目前已进入临床 Ⅰ 期✿◈✿ღ，用于治疗帕金森病✿◈✿ღ。

　　USP30 抑制剂✿◈✿ღ，USP30 会去除线粒体上的泛素链✿◈✿ღ，抑制它能增强线粒体自噬✿◈✿ღ。Mission Therapeutics 公司已报道了多种 USP30 共价抑制剂✿◈✿ღ，比如 MTX325 能保护帕金森病小鼠的多巴胺能神经元✿◈✿ღ，MTX652 能改善小鼠心肌肥厚✿◈✿ღ，目前都在临床试验中✿◈✿ღ。

　　Parkin 激活剂✿◈✿ღ，比如 BIO-2007817✿◈✿ღ，能 帮 Parkin 解锁✿◈✿ღ，增强它对受损线粒体的识别能力横山知枝✿◈✿ღ，对 Parkin 突变导致的帕金森病有潜力凯发k8国际娱乐官网✿◈✿ღ。

　　总体而言✿◈✿ღ，线粒体自噬通过选择性地清除受损或过剩的线粒体成分✿◈✿ღ，在维持细胞稳态中发挥着至关重要的作用✿◈✿ღ，其功能失调已日益被认为是多种疾病的重要致病因素✿◈✿ღ。

　　对普通人来说✿◈✿ღ，现在就能通过简单方式呵护线粒体自噬✿◈✿ღ，比如多吃富含鞣花酸✿◈✿ღ、亚精胺的食物✿◈✿ღ，保持适度运动✿◈✿ღ。这些方法虽不能治病✿◈✿ღ，但能通过增强线粒体自噬✿◈✿ღ，延缓衰老横山知枝✿◈✿ღ，降低疾病风险✿◈✿ღ。凯发k8国际首页登录✿◈✿ღ，凯发k8国际官网✿◈✿ღ，凯发k8国际官网登录✿◈✿ღ，k8凯发天生赢家一触即发✿◈✿ღ，凯发k8国际首页登录✿◈✿ღ，电力✿◈✿ღ，凯发k8国际app下载✿◈✿ღ，凯发k8娱乐官网app下载✿◈✿ღ，